PENDAHULUAN
Kanker merupakan suatu keadaan yang
sangat menakutkan, karena metastasenya. Ca mamma merupakan salah satu kanker
yang paling sering mengadakan metastase. Dua per tiga angka kesakitan dan angka
kematiannya dikarenakan adanya proses metastase. Sehingga pemahaman tentang
mekanismenya, adalah sangat membantu dalam pencegahan dan penghambatan
perkembangan kanker menuju ke arah metastase(3,4).
Mary adalah seorang ibu berumur 46 thn dengan dua orang anak yang berumur 17 thn dan19 thn. Delapan tahun yang lalu dia didiagnosa dengan Ca mamma; setelah mendapat terapi konvensional dan kemoterapi diikuti dengan radiasi, Ca-nya mengalami remisi. Akhir-akhir ini dia mendapat nyeri belakang yang makin terasa berat. Pada pemeriksaan Check Up rutin, dia mengeluhkan nyerinya pada dokter, dan dianjurkan untuk scan tulang. Hasil scan ditemukan beberapa “Hot Spot” pada tulang belakang. Diagnosis yang didapatkan berdasarkan pada biopsi dari salah satu hot spot tersebut, membuat dia sangat tercengang: METASTASE CA MAMA.
Mengapa semua ini dapat terjadi?(3)
Mary adalah seorang ibu berumur 46 thn dengan dua orang anak yang berumur 17 thn dan19 thn. Delapan tahun yang lalu dia didiagnosa dengan Ca mamma; setelah mendapat terapi konvensional dan kemoterapi diikuti dengan radiasi, Ca-nya mengalami remisi. Akhir-akhir ini dia mendapat nyeri belakang yang makin terasa berat. Pada pemeriksaan Check Up rutin, dia mengeluhkan nyerinya pada dokter, dan dianjurkan untuk scan tulang. Hasil scan ditemukan beberapa “Hot Spot” pada tulang belakang. Diagnosis yang didapatkan berdasarkan pada biopsi dari salah satu hot spot tersebut, membuat dia sangat tercengang: METASTASE CA MAMA.
Mengapa semua ini dapat terjadi?(3)
MEKANISME METASTASE(1,2,3,4,5)
Invasi dan metastase merupakan tanda dari tumor yang
malignant. Invasi dan metastase sangat mempengaruhi angka morbiditas dan angka
mortalitas. Sel-sel tumor yang terlepas dari massa primer dan memasuki pembuluh
darah atau pembuluh limfe, tumbuh dan berkembang pada tempat yang jauh dari
massa primernya, harus memenuhi beberapa tahap mekanisme, bila tidak lengkap,
maka tidak dapat tumbuh dan berkembang menjadi tumor sekunder.
Dari penelitian pada hewan percobaan, diketahui bahwa terjadi pelepasan beribu-ribu sel tumor setiap harinya kedalam sirkulasi dari massa tumor sebesar 1cm3 dan hanya menghasilkan beberapa metastase saja. Apa yang menjadi dasar dari proses ini?
Apakah metastase berkembang dari sejumlah sel tumor yang secara random berhasil bertahan hidup? Ataukah adanya kemampuan yang unik dari sel tumor untuk terjadinya proses metastase?
Serangkain percobaan oleh Fidler dan kawan-kawan, secara kuat mendukung pernyataan yang terakhir.
Dari percobaannya disimpulkan bahwa, setiap tumor mempunyai beberapa subclone dengan tingkatan yang berbeda untuk berpotensi mengalami metastase. Populasi sel yang terlepas dari tumor primer, masuk ke jaringan kemudian ke sirkulasi, bertahan hidup, keluar dari sirkulasi, bertumbuh dan berkembang ditempat yang baru dan berhasil membentuk metastase.
Mary adalah seorang ibu dua anak yang berumur 46 tahun. Delapan tahun yang lalu dia di diagnosa Ca mamma; Setelah mendapat terapi konvensional dan kemoterapi diikuti dengan radiasi, Ca-nya mengalami remisi. Akhir-akhir ini dia mendapat nyeri punggung yang makin terasa berat, pada pemeriksaan check up rutin, dia mengeluhkan nyerinya pada ahli bedahnya, dan dianjurkan untuk scan tulang , hasil scan dijumpai beberapa “Hot Spot” pada tulang belakang. Diagnosa yang didapat dari biopsi pada salah satu hot spot, membuat dia sangat tercengang: METASTASE CA MAMMA.
Pertanyaan yang muncul adalah: mengapa semuanya dapat terjadi?
Jawaban sederhana bahwa pada Ca: gen dan kromosom pada sel-sel menjadi tidak teratur, yang memicu sel untuk membuat program yang jauh berbeda dari keadaan yang normal. Sel-sel Ca sangat unik karena tidak berdeferensiasi, sehingga gagal untuk memenuhi kebutuhan dan aktifitas dari type sel-sel sebelumnya.
Sel-sel Ca yang bermetastase memperoleh fungsinya yang baru, yang sangat berbeda dari keadaan normal meskipun masih dalam kelompok sel yang sama. Umumnya kumpulan sel akan membentuk organ dengan aktifitas yang spesifik, sesuai dengan organ yang terbentuk. Sel-sel tersebut akan terfixir pada tempatnya dengan ikatan molekul dan dihubungkan dengan sel lain melalui “Matrix Protein “ jaringan tersebut. Singkatnya sel-sel tersebut tidak menempati organ yang bukan tempatnya.
Sel-sel Ca yang bermetastase mampu untuk merusak tatanan yang sudah ada tersebut, dapat melewati matrix protein dan terlepas dari organ primernya dan menginvasi jaringan dan organ lainnya.
Jika terjadi kerusakan yang minimal, metastase mungkin hanya berupa suatu proses seluler yang abnormal. Sel metastase lebih berbahaya dari sel primernya. Mereka akan mengerumuni sel normal dan merampas nutrisinya, akibatnya sel normal menjadi kelaparan-mengalami gangguan fungsi-gangguan organ-tidak dapat mempertahankan fungsi vitalnya.
Jumlah sel pada jaringan normal dibentuk oleh system “Check and Balance”. Sel yang sudah tua dan tidak produktif diproses untuk mati dan dikenal sebagai “Apoptosis”. Sel akan diganti oleh sel baru berasal dari “stem sel” yang berdiferensiasi menjadi mature sel dengan fungsi yang spesifik yang kemudian akan mati juga dan diganti oleh sel baru lagi.
Tidak semua sel mengalami apoptosis. Sel-sel otot dan saraf adalah sel-sel yang sangat tahan, jika tidak terjadi apa-apa mereka akan hidup sepanjang umur individu tersebut.
Dari penelitian pada hewan percobaan, diketahui bahwa terjadi pelepasan beribu-ribu sel tumor setiap harinya kedalam sirkulasi dari massa tumor sebesar 1cm3 dan hanya menghasilkan beberapa metastase saja. Apa yang menjadi dasar dari proses ini?
Apakah metastase berkembang dari sejumlah sel tumor yang secara random berhasil bertahan hidup? Ataukah adanya kemampuan yang unik dari sel tumor untuk terjadinya proses metastase?
Serangkain percobaan oleh Fidler dan kawan-kawan, secara kuat mendukung pernyataan yang terakhir.
Dari percobaannya disimpulkan bahwa, setiap tumor mempunyai beberapa subclone dengan tingkatan yang berbeda untuk berpotensi mengalami metastase. Populasi sel yang terlepas dari tumor primer, masuk ke jaringan kemudian ke sirkulasi, bertahan hidup, keluar dari sirkulasi, bertumbuh dan berkembang ditempat yang baru dan berhasil membentuk metastase.
Mary adalah seorang ibu dua anak yang berumur 46 tahun. Delapan tahun yang lalu dia di diagnosa Ca mamma; Setelah mendapat terapi konvensional dan kemoterapi diikuti dengan radiasi, Ca-nya mengalami remisi. Akhir-akhir ini dia mendapat nyeri punggung yang makin terasa berat, pada pemeriksaan check up rutin, dia mengeluhkan nyerinya pada ahli bedahnya, dan dianjurkan untuk scan tulang , hasil scan dijumpai beberapa “Hot Spot” pada tulang belakang. Diagnosa yang didapat dari biopsi pada salah satu hot spot, membuat dia sangat tercengang: METASTASE CA MAMMA.
Pertanyaan yang muncul adalah: mengapa semuanya dapat terjadi?
Jawaban sederhana bahwa pada Ca: gen dan kromosom pada sel-sel menjadi tidak teratur, yang memicu sel untuk membuat program yang jauh berbeda dari keadaan yang normal. Sel-sel Ca sangat unik karena tidak berdeferensiasi, sehingga gagal untuk memenuhi kebutuhan dan aktifitas dari type sel-sel sebelumnya.
Sel-sel Ca yang bermetastase memperoleh fungsinya yang baru, yang sangat berbeda dari keadaan normal meskipun masih dalam kelompok sel yang sama. Umumnya kumpulan sel akan membentuk organ dengan aktifitas yang spesifik, sesuai dengan organ yang terbentuk. Sel-sel tersebut akan terfixir pada tempatnya dengan ikatan molekul dan dihubungkan dengan sel lain melalui “Matrix Protein “ jaringan tersebut. Singkatnya sel-sel tersebut tidak menempati organ yang bukan tempatnya.
Sel-sel Ca yang bermetastase mampu untuk merusak tatanan yang sudah ada tersebut, dapat melewati matrix protein dan terlepas dari organ primernya dan menginvasi jaringan dan organ lainnya.
Jika terjadi kerusakan yang minimal, metastase mungkin hanya berupa suatu proses seluler yang abnormal. Sel metastase lebih berbahaya dari sel primernya. Mereka akan mengerumuni sel normal dan merampas nutrisinya, akibatnya sel normal menjadi kelaparan-mengalami gangguan fungsi-gangguan organ-tidak dapat mempertahankan fungsi vitalnya.
Jumlah sel pada jaringan normal dibentuk oleh system “Check and Balance”. Sel yang sudah tua dan tidak produktif diproses untuk mati dan dikenal sebagai “Apoptosis”. Sel akan diganti oleh sel baru berasal dari “stem sel” yang berdiferensiasi menjadi mature sel dengan fungsi yang spesifik yang kemudian akan mati juga dan diganti oleh sel baru lagi.
Tidak semua sel mengalami apoptosis. Sel-sel otot dan saraf adalah sel-sel yang sangat tahan, jika tidak terjadi apa-apa mereka akan hidup sepanjang umur individu tersebut.
Pengaturan Proliferasi(1,2,3,4,5)
Kehidupan dan kematian sel dikontrol secara genetik. Gene-gene ini mengkode protein yang akan merangsang pertumbuhan, atau memandu sel melalui siklus replikasi dan ceck terhadap kelainan selular dan genetik. Protein regulator ini akan memperbaiki kerusakan dari gene-gene protein lain, memandu sel keluar dari siklus sel untuk berdeferensiasi. Sedang protein lainnya memandu sel yang tua dan rusak menuju Apoptosis.
Inilah penyebabnya jika gene atau protein yang dikodekan salah, siklus pembelahan sel pun menjadi abnormal.
Contohnya, kelainan seri protein yang mempengaruhi pertumbuhan external dapat menjadi tanda jelasnya kelainan berupa masa pertumbuhan yang memanjang. Masalah dapat terletak pada protein yang mengatur siklus sel. Sepertinya, mempertahankan sel dalam masa proliferasi yang seharusnya secara normal sudah berada pada fase diferensiasi dan menjadi imatur.
Sekarang ini para peneliti menemukan bahwa mayoritas dari sel-sel kanker. Gene-gene regulatornya (satu atau beberapa gene-nya) hilang atau tidak berfungsi. Gene-gene ini bila berfungsi secara normal sangat penting dalam mempertahankan pertumbuhan normal yang khas bagi tiap jenis sel. Gene ini hanya dapat menyebabkan kanker jika mengalami mutasi atau berubah.
Sel-sel yang menjadi kanker akibat dari akumulasi dan kelainan genetik dalam kromosom, beberapa dari kelainan ini memicu sel-sel secara genetik, tiap sel membelah tanpa kontrol dibanding sel sekitarnya. Pada saat ini kelompokan sel tadi mengandung sel tumor.
Ketika massa sel mencapai diameter 2 mm, sel-sel ini akan menarik jaringan ikat dan sel-sel vaskular disekitarnya kedalam tumor dan merangsang sel-sel tersebut berkembang kedalam pembuluh darah. Massa sel ini akan merangsang pertumbuhan untuk mensuplai darah untuk dirinya sendiri dari pembuluh darah disekitarnya, proses ini dikenal sebagai “Angiogenesis”. Terdapat bukti bahwa angiogenesis terjadi karena massa sel terutama yang berada ditengah/central kekurangan oksigen dan nutrisi yang dibutuhkan untuk tetap bertumbuh. Sekali pembuluh darah sudah terbentuk, massa sel dapat memenuhi oksigen dan nutrisinya sendiri untuk tetap bertumbuh. Lebih jauh lagi, sel-sel ini sekarang mempunyai jalan untuk keluar dan menginvasi jaringan lain. Angiogenesis memberikan keuntungan tambahan untuk massa sel tumor. Connective Tissue Surrounding Blood Vessel Release Factors (oleh sel-sel vaskuler) merangsang pertumbuhan dan mobilitas sel-sel tumor.
Kehidupan dan kematian sel dikontrol secara genetik. Gene-gene ini mengkode protein yang akan merangsang pertumbuhan, atau memandu sel melalui siklus replikasi dan ceck terhadap kelainan selular dan genetik. Protein regulator ini akan memperbaiki kerusakan dari gene-gene protein lain, memandu sel keluar dari siklus sel untuk berdeferensiasi. Sedang protein lainnya memandu sel yang tua dan rusak menuju Apoptosis.
Inilah penyebabnya jika gene atau protein yang dikodekan salah, siklus pembelahan sel pun menjadi abnormal.
Contohnya, kelainan seri protein yang mempengaruhi pertumbuhan external dapat menjadi tanda jelasnya kelainan berupa masa pertumbuhan yang memanjang. Masalah dapat terletak pada protein yang mengatur siklus sel. Sepertinya, mempertahankan sel dalam masa proliferasi yang seharusnya secara normal sudah berada pada fase diferensiasi dan menjadi imatur.
Sekarang ini para peneliti menemukan bahwa mayoritas dari sel-sel kanker. Gene-gene regulatornya (satu atau beberapa gene-nya) hilang atau tidak berfungsi. Gene-gene ini bila berfungsi secara normal sangat penting dalam mempertahankan pertumbuhan normal yang khas bagi tiap jenis sel. Gene ini hanya dapat menyebabkan kanker jika mengalami mutasi atau berubah.
Sel-sel yang menjadi kanker akibat dari akumulasi dan kelainan genetik dalam kromosom, beberapa dari kelainan ini memicu sel-sel secara genetik, tiap sel membelah tanpa kontrol dibanding sel sekitarnya. Pada saat ini kelompokan sel tadi mengandung sel tumor.
Ketika massa sel mencapai diameter 2 mm, sel-sel ini akan menarik jaringan ikat dan sel-sel vaskular disekitarnya kedalam tumor dan merangsang sel-sel tersebut berkembang kedalam pembuluh darah. Massa sel ini akan merangsang pertumbuhan untuk mensuplai darah untuk dirinya sendiri dari pembuluh darah disekitarnya, proses ini dikenal sebagai “Angiogenesis”. Terdapat bukti bahwa angiogenesis terjadi karena massa sel terutama yang berada ditengah/central kekurangan oksigen dan nutrisi yang dibutuhkan untuk tetap bertumbuh. Sekali pembuluh darah sudah terbentuk, massa sel dapat memenuhi oksigen dan nutrisinya sendiri untuk tetap bertumbuh. Lebih jauh lagi, sel-sel ini sekarang mempunyai jalan untuk keluar dan menginvasi jaringan lain. Angiogenesis memberikan keuntungan tambahan untuk massa sel tumor. Connective Tissue Surrounding Blood Vessel Release Factors (oleh sel-sel vaskuler) merangsang pertumbuhan dan mobilitas sel-sel tumor.
Terlepasnya Sel Kanker(1,2,3,4,5)
Menurut penelitan dari Fidler dkk, mereka menemukan bahwa yang mempertahankan sel-sel dalam satu ikatan adalah karena adanya ECM. Menurut penelitian tadi ECM terdiri atas: 1). Membrana Basalis; yang tersusun oleh serabut Colgen type IV (60%), Glikoprotein Laminin, Heparan Sulfat dan proteoglikan. Laminin akan berfungsi sebagai lem yang merekatkan semua komponen tadi. 2). Jaringan Ikat interstilsil ; yang terdiri atas seraabut Colagen type I-III (type II khusus untuk Cartilago), Proteoglikan Fibronectin yang akan mempertahankan cairan guna mempertahankan ukuran dan volume jaringan tersebut. Disamping itu juga merupakan protein adhesi jaringan ikat Laminin mempunyai afinitas yang tinggi terhadap Colagen type IV dan proteoglikan, dan secara normal berikatan dengan laminin reseptor pada epithael.
Terlepasnya sel-sel kanker bukan masalah sepeleh. Seperti disebutkan diatas, umumnya sel-sel normal terikat secara ketat pada tempatnya karena adanya ikatan rantai kimia dengan sel-sel sekitarnya dan juga dengan adanya matrix conective tissue yang berfungsi sebagai perekat. Khusus untuk sel-sel ephitel yang menjadi batas dari organ, dan dari ephitel inilah umumnya sel-sel tumor muncul. Sel-sel ini tersusun pada tempatnya dan melekat dengan sel-sel sekitarnya oleh molekul besar pada permukaan sel dan dengan protein dari matrix. Karena adanya ikatan molekul tadi, sehingga dapat menahan migrasi sel-sel yang mobile secara mekanik.
Walaupun demikian terdapat beberapa pengecualian, khususnya sel-sel darah putih yang menjalankan sistem imun. Sel-sel darah putih mampu bermigrasi keluar dari pembuluh darah dan jaringan untuk melawan infeksi. Untuk terjadinya metastase sel-sel tadi harus menghilangkan ikatan tersebut dan bermigrasi seperti sel-sel darah putih tadi.
Halangan atau rintangan pertama yang harus dilewati oleh sel kanker dalam mengadakan invasi adalah Membrana Basalis. Masih menurut Fidler dkk, ternyata, bahwa sel-sel kanker juga mempunyai “Laminin Reseptor”, sebagai tempat pegangan pertama yang kemudian akan menghasilkan protein tertentu untuk menembus Membrana Basalis, dengan jalan mencerna laminin.
Menurut penelitan dari Fidler dkk, mereka menemukan bahwa yang mempertahankan sel-sel dalam satu ikatan adalah karena adanya ECM. Menurut penelitian tadi ECM terdiri atas: 1). Membrana Basalis; yang tersusun oleh serabut Colgen type IV (60%), Glikoprotein Laminin, Heparan Sulfat dan proteoglikan. Laminin akan berfungsi sebagai lem yang merekatkan semua komponen tadi. 2). Jaringan Ikat interstilsil ; yang terdiri atas seraabut Colagen type I-III (type II khusus untuk Cartilago), Proteoglikan Fibronectin yang akan mempertahankan cairan guna mempertahankan ukuran dan volume jaringan tersebut. Disamping itu juga merupakan protein adhesi jaringan ikat Laminin mempunyai afinitas yang tinggi terhadap Colagen type IV dan proteoglikan, dan secara normal berikatan dengan laminin reseptor pada epithael.
Terlepasnya sel-sel kanker bukan masalah sepeleh. Seperti disebutkan diatas, umumnya sel-sel normal terikat secara ketat pada tempatnya karena adanya ikatan rantai kimia dengan sel-sel sekitarnya dan juga dengan adanya matrix conective tissue yang berfungsi sebagai perekat. Khusus untuk sel-sel ephitel yang menjadi batas dari organ, dan dari ephitel inilah umumnya sel-sel tumor muncul. Sel-sel ini tersusun pada tempatnya dan melekat dengan sel-sel sekitarnya oleh molekul besar pada permukaan sel dan dengan protein dari matrix. Karena adanya ikatan molekul tadi, sehingga dapat menahan migrasi sel-sel yang mobile secara mekanik.
Walaupun demikian terdapat beberapa pengecualian, khususnya sel-sel darah putih yang menjalankan sistem imun. Sel-sel darah putih mampu bermigrasi keluar dari pembuluh darah dan jaringan untuk melawan infeksi. Untuk terjadinya metastase sel-sel tadi harus menghilangkan ikatan tersebut dan bermigrasi seperti sel-sel darah putih tadi.
Halangan atau rintangan pertama yang harus dilewati oleh sel kanker dalam mengadakan invasi adalah Membrana Basalis. Masih menurut Fidler dkk, ternyata, bahwa sel-sel kanker juga mempunyai “Laminin Reseptor”, sebagai tempat pegangan pertama yang kemudian akan menghasilkan protein tertentu untuk menembus Membrana Basalis, dengan jalan mencerna laminin.
Melekat Bersama Menjadi Satu Bagian(1,2,3,4,5)
Akibat adanya adhesi seluler dari kanker, tampak jelas manifestasinya sebagai carsinoma-kanker sel-sel epithel. Sel-sel epithel kaya akan hubungan molekuler. Salah satu dari struktur membran sel yang sangat khas adalah “Adherence Junction”. Yang paling bertanggungjawab dalam ikatan ini adalah “E-cadherin” berupa protein yang berukuran besar, sisi yang satu menutupi permukaan sel, sisi yang lain masuk ke bagian dalam sel. Bagian luar dari E-cadherin membentuk “Interlocking Bonds” -seperti gigi ziper-dengan E-cadherin dari molekul sel-sel sekitarnya. Bagian dalam dari E-cadherin menyusun kerangka protein sel dan disebut “Cytoskeleton”. Saat ini sudah diketahui bahwa protein yang berikatan dengan E-cadherin dan membentuk Cytoskeleton adalah “Catenins”.
Akibat adanya adhesi seluler dari kanker, tampak jelas manifestasinya sebagai carsinoma-kanker sel-sel epithel. Sel-sel epithel kaya akan hubungan molekuler. Salah satu dari struktur membran sel yang sangat khas adalah “Adherence Junction”. Yang paling bertanggungjawab dalam ikatan ini adalah “E-cadherin” berupa protein yang berukuran besar, sisi yang satu menutupi permukaan sel, sisi yang lain masuk ke bagian dalam sel. Bagian luar dari E-cadherin membentuk “Interlocking Bonds” -seperti gigi ziper-dengan E-cadherin dari molekul sel-sel sekitarnya. Bagian dalam dari E-cadherin menyusun kerangka protein sel dan disebut “Cytoskeleton”. Saat ini sudah diketahui bahwa protein yang berikatan dengan E-cadherin dan membentuk Cytoskeleton adalah “Catenins”.
Sebelum sebuah sel dapat bergerak
bebas, ia harus mampu memecahkan kompleks multidimensi interlocking tersebut.
Adherence Junction harus dihancurkan. Hal ini dapat terjadi melalui tiga jalan
:
1. Ikatan yang terbentuk melalui E-cadherin dicegah, misalnya gene yang mengkodekan E-cadherin mengalami mutasi, sehingga protein yang dihasilkan fungsinya menjadi berkurang atau tidak berfungsi sama sekali. Tapi mutasi pada gene yang mengkode E-cadherin adalah sangat jarang terjadi.
2. Penurunan dari jumlah E-cadherin pada permukaan sel. Penelitian menunjukkan bahwa hal inilah yang sering dijumpai pada sel kanker.
3. Tidak ada atau tidak berfungsinya catenins. Kerusakan seluler junction tidak saja melepaskan ikatan antara sel epithel tapi juga berhubungan dengan peningkatan kerusakan internal sel.
1. Ikatan yang terbentuk melalui E-cadherin dicegah, misalnya gene yang mengkodekan E-cadherin mengalami mutasi, sehingga protein yang dihasilkan fungsinya menjadi berkurang atau tidak berfungsi sama sekali. Tapi mutasi pada gene yang mengkode E-cadherin adalah sangat jarang terjadi.
2. Penurunan dari jumlah E-cadherin pada permukaan sel. Penelitian menunjukkan bahwa hal inilah yang sering dijumpai pada sel kanker.
3. Tidak ada atau tidak berfungsinya catenins. Kerusakan seluler junction tidak saja melepaskan ikatan antara sel epithel tapi juga berhubungan dengan peningkatan kerusakan internal sel.
Tatanan dari sel-sel kanker adalah
sangat ireguler dan tidak teratur. Umumnya, paparan dari E-cadherin berhubungan
erat dengan deferensiasi sel. Mutasi pada gene yang mengkodekan E-cadherin
mengakibatkan sel kanker berdeferensiasi jelek, dan kekurangan E-cadherin
berakibat hubungan antar sel menjadi renggang. Demikian juga yang terjadi dengan
catenins.
Dari ketiga molekul catenins, ß-catenins memegang peranan yang penting. Penelitian di laboratorium John Hopkins memperlihatkan bahwa ß-catenins, tidak saja mempertahankan susunan jaringan, juga berperan dalam “sistem pengenalan kimia intraselular”. Secara normal ß-catenins berdekatan dengan protein APC (untuk adenomatous poliposis coli), yang berfungsi untuk menghancurkan sel yang mengalami mutasi dengan jalan apoptosis. Mutasi pada protein APC menyebabkan pertumbuhan polip, tumor kecil jinak pada colon. Orang yang mengalami mutasi pada APC, resiko polip ini menjadi kanker bertambah.
Secara tunggal ß-catenins mempunyai potensi untuk menyebabkan sel “membagi diri”. Ikatan kompleks ß-catenins – APC mencegah terjadinya pembagian tadi. Sampai disini pertumbuhan sel akan dihambat. Kadang-kadang salah satu dari kompleks protein ini terganggu-karena adanya mutasi pada gene yang mengkode protein-protein tadi-sehingga kompleks tersebut tidak dapat terbentuk. ß-catenins terlepas dari APC, berinteraksi dengan DNA sell dan mengaktifkan beberapa gen sehingga menyebabkan sel memasuki siklus sel. Terjadilah pertumbuhan sel yang abnormal.
Setelah E-cadherin menghubungkan satu sel dengan sel lainnya, molekul integrin menghubungkan protein colagen dari sel pada jaringan ikat sekitar sel. Seperti halnya E-cadherin, integrin melapisi permukaan membran sel, membentuk satu ikatan dengan protein jaringan ikat diluar sel, sama seperti protein yang tersusun didalam sel, yaitu cytoskleton. Satu perbedaan terpenting antara sel normal dan sel kanker adalah ; dalam rangka metastase sel kanker mampu menghasilkan sejumlah integrin yang afinitasnya dengan jaringan ikat lebih kuat dibandingkan sel-sel normal.
Pada sel-sel kanker integrin tetap diproduksi tapi susunan proteinnya berbeda dengan sel normal. Sel-sel ini kemudian disebut “Sel invasive” dan sepanjang perjalannya untuk bermetastase mereka menghasilkan integrin yang membantu melewati jaringan ikat atau dinding pembuluh darah, secara spesifik, sel-sel yang bermigrasi cytoplasmanya mengalami protusi (seperti pseudopodia pada amoeba) kedalam matrix, dengan bantuan integrin yang menarik sel-sel tersebut untuk keluar.
Dari ketiga molekul catenins, ß-catenins memegang peranan yang penting. Penelitian di laboratorium John Hopkins memperlihatkan bahwa ß-catenins, tidak saja mempertahankan susunan jaringan, juga berperan dalam “sistem pengenalan kimia intraselular”. Secara normal ß-catenins berdekatan dengan protein APC (untuk adenomatous poliposis coli), yang berfungsi untuk menghancurkan sel yang mengalami mutasi dengan jalan apoptosis. Mutasi pada protein APC menyebabkan pertumbuhan polip, tumor kecil jinak pada colon. Orang yang mengalami mutasi pada APC, resiko polip ini menjadi kanker bertambah.
Secara tunggal ß-catenins mempunyai potensi untuk menyebabkan sel “membagi diri”. Ikatan kompleks ß-catenins – APC mencegah terjadinya pembagian tadi. Sampai disini pertumbuhan sel akan dihambat. Kadang-kadang salah satu dari kompleks protein ini terganggu-karena adanya mutasi pada gene yang mengkode protein-protein tadi-sehingga kompleks tersebut tidak dapat terbentuk. ß-catenins terlepas dari APC, berinteraksi dengan DNA sell dan mengaktifkan beberapa gen sehingga menyebabkan sel memasuki siklus sel. Terjadilah pertumbuhan sel yang abnormal.
Setelah E-cadherin menghubungkan satu sel dengan sel lainnya, molekul integrin menghubungkan protein colagen dari sel pada jaringan ikat sekitar sel. Seperti halnya E-cadherin, integrin melapisi permukaan membran sel, membentuk satu ikatan dengan protein jaringan ikat diluar sel, sama seperti protein yang tersusun didalam sel, yaitu cytoskleton. Satu perbedaan terpenting antara sel normal dan sel kanker adalah ; dalam rangka metastase sel kanker mampu menghasilkan sejumlah integrin yang afinitasnya dengan jaringan ikat lebih kuat dibandingkan sel-sel normal.
Pada sel-sel kanker integrin tetap diproduksi tapi susunan proteinnya berbeda dengan sel normal. Sel-sel ini kemudian disebut “Sel invasive” dan sepanjang perjalannya untuk bermetastase mereka menghasilkan integrin yang membantu melewati jaringan ikat atau dinding pembuluh darah, secara spesifik, sel-sel yang bermigrasi cytoplasmanya mengalami protusi (seperti pseudopodia pada amoeba) kedalam matrix, dengan bantuan integrin yang menarik sel-sel tersebut untuk keluar.
Remodeling(1,2,3,4,5)
Saat sel mengalami protusi, cytoskeletonnya harus disusun ulang supaya memungkinkan untuk bergerak. Seperti telah disebutkan diatas, kebanyakan sel kanker mulanya tidak dapat bergerak bebas(secara genetik),karena struktur dasar cytoskeletonnya yang tidak mendukung. Sebelum sel kanker berpindah dari tempatnya, cytoskeleton harus disusun ulang supaya dapat bergerak. Sel kanker dapat merubah susunan internalnya, sama seperti halnya ikan yang siripnya berubah menjadi kaki, sehingga mereka dapat berjalan. Jauh sebelumnya para ahli biologi telah mengetahui bahwa dalam perubahannya menjadi kanker, sel mengalami perubahan bentuk.
Dalam keadaan normal, sel-sel epithel terdapat beberapa jenis (silindris, kuboid dan pipih). Pada bagian yang mengalami kanker bentuknya mengalami elongasi sehingga lebih mirip fibroblast. ( fibroblast adalah sel didalam jaringan ikat yang membentuk dinding disekitar epithel dan menghasilkan matrix protein jaringan ikat). Yang menarik, pada masa embrional, sel-sel epithel morfologinya hampir seperti fibroblast (fibroblastik morfologi). Inilah yang menarik karena sel kanker akan memperlihatkan keadaan dimana hanya dijumpai pada tahap-tahap perkembangan embrional yang sangat awal.
Internal sel bukan satu-satunya struktur yang harus berubah sebelum sel kanker mengadakan metastase dan meninggalkan tempatnya. Protein matriks yang membentuk jaringan ikat adalah seperti dinding yang tak berpintu. Bagaimanapun caranya, sel-sel bermetastase harus melewati dinding ini. Ini berarti dinding tersebut harus dihancurkan, atau sel kanker harus mampu untuk menembus dinding tersebut.
Penelitian terakhir menunjukkan bahwa sel kanker dapat berpenetrasi dan dapat menembus dinding tersebut dengan cara melarutkannya. Untuk tujuan ini sel kanker menggunakan “Protease”. Enzim yang menghancurkan protein, untuk menguraikan perekat dari dinding jaringan ikat tersebut. Kemungkinannya adalah bahwa paparan protease yang aktif, dikoordinasikan secara akurat sesuai dengan kebutuhan didalam sel. Contohnya fibroblast menyerap matrix secara kontinyu, pada keadaan normal, proses ini bersamaan dengan faktor-faktor lain yang menyusun kembali matrix tersebut. Sampai saat ini belum jelas, dimana sel kanker melepaskan proteasenya, atau bagaimana dia merangsang sel lainnya untuk mengeluarkan proteasenya, atau kapan kedua proses tadi berjalan bersamaan secara simultan. Yang diketahui bahwa terdapat molekul perantara (messenger) yang mengatur keseimbangan tadi. Kemungkinannya sel kanker mampu untuk memproduksi molekul messenger tadi.
Gambaran umum protease : disentesa oleh sel dalam bentuk inaktif, mengalami proses kimia supaya aktif. Proses tersebut membutuhkan protease lain untuk menghilangkan protein precursor, yaitu pro-protein, untuk membentuk permukaan protease yang aktif. Supaya terjadi keseimbangan, sel juga menghasilkan protease inhibitor alami. Kadang-kadang, secara kimiawi lingkungan luar sel dapat menghambat protease inhibitor. Sehingga kemampuan sel kanker untuk melewati jaringan tadi tergantung pada keadaan-keadaan yang merangsang sintesa dan, atau aktifasi protease atau menghambat protease inhibitor. Protease akan merubah jaringan ikat seperti jala sehingga memungkinkan sel-sel kanker untuk melewatinya (protease yang dihasilkan oleh endothel kemungkinan juga berpengaruh pada aniogenesis yang dibutuhkan oleh tumor primer untuk bertumbuh dan metastase).
Sifat-sifat alami dari protease masih diteliti, yang jika dihambat akan mencegah terjadinya metastase. Banyak perhatian ditujukan pada salah satu famili dari protease yaitu “matrix metalloproteinnase” (MMPs). Anggota dari famili ini mampu untuk menghancurkan beberapa komponen penting dari jaringan ikat. Fungsi fisiologis dari MMPs lainnya masih belum jelas. Mekanisme kunci bagaimana sel kanker bermigrasi melewati kompartemen jaringan ikat masih belum jelas. Meada-Tollin, University of Arizona di Tucson, memperlihatkan bahwa 3 MMPs mempunyai sifat yang berbeda. Salah satunya adalah “Matrilysin” tetap berada dalam konsentrasi yang tinggi pada sel-sel tumor benigna, yang kemudian menyebabkan perkembangan ke arah keganasan. Sebelum sel-sel kanker bermetastase, ternyata MMPs yang berbeda ikut berperan dalam tiap tahap perkembangan. Pengukuran kadar MMPs aktif dalam jaringan memberikan informasi yang penting tentang mekanisme pengaturan aktivitas MMPs.
Salah satu penjelasan yang dapat diterima menyatakan bahwa MMPs disekresi oleh fibroblast dalam bentuk pro-protein, dan diaktifkan oleh ß-cathepssin atau urokinase-tipe plasminogen aktivator yang dihasilkan oleh sel kanker.
Sekresi dari protease, ß-cathepssin, menandakan bahwa sel tersebut mengalami deviasi dari sel yang normal. Pada keadaan normal cathepssin tersimpan didalam vesikel lysosome. Lysosome adalah tempat pembuangan dalam sel dan berfungsi juga sebagai pusat daur ulang. Vesikel ini mengandung enzim ß-cathepssin yang menghancurkan makro molekul menjadi unit-unit kecil sehingga dapat digunakan kembali untuk menyusun makro molekul lain. Menurut Bonnie Sloane dkk (Wayne State University School of Medicine di Detroit) menyatakan bahwa ß-cathepssin ditemukan pada lingkungan extra sel dari sel-sel kanker yang berinvasi. Tidak hanya menghasilkan ß-cathepssin tetapi juga meletakkan enzym ini pada permukaan selnya.
Dan menurut Van Noorden, permukaan sel yang mengandung enzym tersebut adalah aktif. Sekali metastase tampak pada sisi yang lain, ß-cathepssin akan muncul di permukaan, tapi dalam bentuk inaktif, hanya aktif pada sel-sel yang sedang berinvasi, dan akan menghancurkan protein dan matrix jaringan ikat.
Metastase merupakan suatu proses yang kompleks, awalnya sel-sel kanker berkumpul, mengeluarkan ikatan adhesi interseluler untuk mereka sendiri, dan meninggalkan lingkungan selulernya serta bermigrasi melewati matrix jaringan ikat, yang mengelilingi mereka, untuk mendapat jalan ke pembuluh darah dan kemudian membawa mereka ke tempat yang baru. Sekali mencapai tempat yang cocok mereka mengulang kembali proses tadi untuk masuk ke dalam jaringan dan berkembang, tapi terlebih dahulu harus keluar dari pembuluh darah.
Saat sel mengalami protusi, cytoskeletonnya harus disusun ulang supaya memungkinkan untuk bergerak. Seperti telah disebutkan diatas, kebanyakan sel kanker mulanya tidak dapat bergerak bebas(secara genetik),karena struktur dasar cytoskeletonnya yang tidak mendukung. Sebelum sel kanker berpindah dari tempatnya, cytoskeleton harus disusun ulang supaya dapat bergerak. Sel kanker dapat merubah susunan internalnya, sama seperti halnya ikan yang siripnya berubah menjadi kaki, sehingga mereka dapat berjalan. Jauh sebelumnya para ahli biologi telah mengetahui bahwa dalam perubahannya menjadi kanker, sel mengalami perubahan bentuk.
Dalam keadaan normal, sel-sel epithel terdapat beberapa jenis (silindris, kuboid dan pipih). Pada bagian yang mengalami kanker bentuknya mengalami elongasi sehingga lebih mirip fibroblast. ( fibroblast adalah sel didalam jaringan ikat yang membentuk dinding disekitar epithel dan menghasilkan matrix protein jaringan ikat). Yang menarik, pada masa embrional, sel-sel epithel morfologinya hampir seperti fibroblast (fibroblastik morfologi). Inilah yang menarik karena sel kanker akan memperlihatkan keadaan dimana hanya dijumpai pada tahap-tahap perkembangan embrional yang sangat awal.
Internal sel bukan satu-satunya struktur yang harus berubah sebelum sel kanker mengadakan metastase dan meninggalkan tempatnya. Protein matriks yang membentuk jaringan ikat adalah seperti dinding yang tak berpintu. Bagaimanapun caranya, sel-sel bermetastase harus melewati dinding ini. Ini berarti dinding tersebut harus dihancurkan, atau sel kanker harus mampu untuk menembus dinding tersebut.
Penelitian terakhir menunjukkan bahwa sel kanker dapat berpenetrasi dan dapat menembus dinding tersebut dengan cara melarutkannya. Untuk tujuan ini sel kanker menggunakan “Protease”. Enzim yang menghancurkan protein, untuk menguraikan perekat dari dinding jaringan ikat tersebut. Kemungkinannya adalah bahwa paparan protease yang aktif, dikoordinasikan secara akurat sesuai dengan kebutuhan didalam sel. Contohnya fibroblast menyerap matrix secara kontinyu, pada keadaan normal, proses ini bersamaan dengan faktor-faktor lain yang menyusun kembali matrix tersebut. Sampai saat ini belum jelas, dimana sel kanker melepaskan proteasenya, atau bagaimana dia merangsang sel lainnya untuk mengeluarkan proteasenya, atau kapan kedua proses tadi berjalan bersamaan secara simultan. Yang diketahui bahwa terdapat molekul perantara (messenger) yang mengatur keseimbangan tadi. Kemungkinannya sel kanker mampu untuk memproduksi molekul messenger tadi.
Gambaran umum protease : disentesa oleh sel dalam bentuk inaktif, mengalami proses kimia supaya aktif. Proses tersebut membutuhkan protease lain untuk menghilangkan protein precursor, yaitu pro-protein, untuk membentuk permukaan protease yang aktif. Supaya terjadi keseimbangan, sel juga menghasilkan protease inhibitor alami. Kadang-kadang, secara kimiawi lingkungan luar sel dapat menghambat protease inhibitor. Sehingga kemampuan sel kanker untuk melewati jaringan tadi tergantung pada keadaan-keadaan yang merangsang sintesa dan, atau aktifasi protease atau menghambat protease inhibitor. Protease akan merubah jaringan ikat seperti jala sehingga memungkinkan sel-sel kanker untuk melewatinya (protease yang dihasilkan oleh endothel kemungkinan juga berpengaruh pada aniogenesis yang dibutuhkan oleh tumor primer untuk bertumbuh dan metastase).
Sifat-sifat alami dari protease masih diteliti, yang jika dihambat akan mencegah terjadinya metastase. Banyak perhatian ditujukan pada salah satu famili dari protease yaitu “matrix metalloproteinnase” (MMPs). Anggota dari famili ini mampu untuk menghancurkan beberapa komponen penting dari jaringan ikat. Fungsi fisiologis dari MMPs lainnya masih belum jelas. Mekanisme kunci bagaimana sel kanker bermigrasi melewati kompartemen jaringan ikat masih belum jelas. Meada-Tollin, University of Arizona di Tucson, memperlihatkan bahwa 3 MMPs mempunyai sifat yang berbeda. Salah satunya adalah “Matrilysin” tetap berada dalam konsentrasi yang tinggi pada sel-sel tumor benigna, yang kemudian menyebabkan perkembangan ke arah keganasan. Sebelum sel-sel kanker bermetastase, ternyata MMPs yang berbeda ikut berperan dalam tiap tahap perkembangan. Pengukuran kadar MMPs aktif dalam jaringan memberikan informasi yang penting tentang mekanisme pengaturan aktivitas MMPs.
Salah satu penjelasan yang dapat diterima menyatakan bahwa MMPs disekresi oleh fibroblast dalam bentuk pro-protein, dan diaktifkan oleh ß-cathepssin atau urokinase-tipe plasminogen aktivator yang dihasilkan oleh sel kanker.
Sekresi dari protease, ß-cathepssin, menandakan bahwa sel tersebut mengalami deviasi dari sel yang normal. Pada keadaan normal cathepssin tersimpan didalam vesikel lysosome. Lysosome adalah tempat pembuangan dalam sel dan berfungsi juga sebagai pusat daur ulang. Vesikel ini mengandung enzim ß-cathepssin yang menghancurkan makro molekul menjadi unit-unit kecil sehingga dapat digunakan kembali untuk menyusun makro molekul lain. Menurut Bonnie Sloane dkk (Wayne State University School of Medicine di Detroit) menyatakan bahwa ß-cathepssin ditemukan pada lingkungan extra sel dari sel-sel kanker yang berinvasi. Tidak hanya menghasilkan ß-cathepssin tetapi juga meletakkan enzym ini pada permukaan selnya.
Dan menurut Van Noorden, permukaan sel yang mengandung enzym tersebut adalah aktif. Sekali metastase tampak pada sisi yang lain, ß-cathepssin akan muncul di permukaan, tapi dalam bentuk inaktif, hanya aktif pada sel-sel yang sedang berinvasi, dan akan menghancurkan protein dan matrix jaringan ikat.
Metastase merupakan suatu proses yang kompleks, awalnya sel-sel kanker berkumpul, mengeluarkan ikatan adhesi interseluler untuk mereka sendiri, dan meninggalkan lingkungan selulernya serta bermigrasi melewati matrix jaringan ikat, yang mengelilingi mereka, untuk mendapat jalan ke pembuluh darah dan kemudian membawa mereka ke tempat yang baru. Sekali mencapai tempat yang cocok mereka mengulang kembali proses tadi untuk masuk ke dalam jaringan dan berkembang, tapi terlebih dahulu harus keluar dari pembuluh darah.
Sirkulasi(1,2,3,4,5)
Setelah berhasil mencerna jaringan ikat, sel kanker bergerak menuju pembuluh darah terdekat, menembus endothel yang membatasi lumen dan ikut dalam aliran darah.
Meskipun pembuluh darah menyediakan sarana untuk metastase menuju ke tempat yang baru, perjalanan ini penuh dengan bahaya-hanya 1 dari 10.000 sel yang dapat bertahan hidup. Pertama, secara mekanik sel kanker akan hancur karena adanya desakan dari sel-sel darah dalam aliran yang sama. Kemudian sel kanker harus menghadapi pula sel darah putih, misalnya macrophage dan natural killer sel-jika sel kanker dikenali sebagai benda asing, sel darah putih mampu untuk menghancurkannya.
Jika sel kanker sampai pada jaringan yang cocok mereka mempunyai mekanisme untuk mentransfer dirinya keluar dari aliran darah. Contohnya ; mereka ikut aliran darah secara menyebar untuk meningkatkan kemungkinan, sekurang-kurangnya satu sel dari mereka dapat bertahan hidup. Atau mereka menutupi diri mereka dengan sel darah, misalnya trombosit, yang akan berfungsi sebagai masker dari pertahanan imun.
Sel kanker yang bertahan hidup selama dalam perjalanan akan “homing” pada suatu jaringan yang baru. Pilihan tempat ini dikarenakan adanya suatu interaksi yang khusus antara molekul-molekul pada permukaan sel kanker dengan molekul-molekul pada pernukaan sel endothelial yang melapisi dinding pembuluh darah jaringan yang baru tadi.
Interaksi ini belum dapat dijelaskan dengan pasti, kemungkinan dikarenakan karbohidrat yang dihasilkan oleh sel kanker pada permukaannya, berikatan dengan karbohidrat reseptor pada sel endothel yang disebut “Selectin”. Pada keadaan normal ikatan ini digunakan oleh sel darah putih untuk mengidentifikasi jaringan tersebut terhadap adanya infeksi. Sel kanker dapat menggunakan interaksi ini dengan baik. Tiap sel kanker menghasilkan sejumlah karbohidrat yang berbeda pada permukaannya, yang akan berikatan dengan selectin yang berbeda pula. Karena ikatan dengan selectin yang berbeda maka tiap jenis sel kanker mengadakan homing pada tempat yang berbeda pula.
Sekali sel kanker kontak dengan permukaan dimana mereka dapat berikatan, mereka berkumpul sepanjang permukaan tadi, sebab dapat terdorong oleh aliran darah, karena ikatan antara karbohidrat selectin adalah lemah. Sel yang hidup akan berikatan, oleh karena adanya integrin, diantara sel. Kemudian sel kanker akan mengulang lagi proses saat mereka meninggalkan masa primer tadi. Sel kanker masuk ke jaringan baru dengan melewati pembuluh darah dan menghancurkan matrix jaringan ikat dengan protease. Sel kanker sekarang siap untuk proliferasi dan membentuk tumor baru pada jaringan ini.
Setelah berhasil mencerna jaringan ikat, sel kanker bergerak menuju pembuluh darah terdekat, menembus endothel yang membatasi lumen dan ikut dalam aliran darah.
Meskipun pembuluh darah menyediakan sarana untuk metastase menuju ke tempat yang baru, perjalanan ini penuh dengan bahaya-hanya 1 dari 10.000 sel yang dapat bertahan hidup. Pertama, secara mekanik sel kanker akan hancur karena adanya desakan dari sel-sel darah dalam aliran yang sama. Kemudian sel kanker harus menghadapi pula sel darah putih, misalnya macrophage dan natural killer sel-jika sel kanker dikenali sebagai benda asing, sel darah putih mampu untuk menghancurkannya.
Jika sel kanker sampai pada jaringan yang cocok mereka mempunyai mekanisme untuk mentransfer dirinya keluar dari aliran darah. Contohnya ; mereka ikut aliran darah secara menyebar untuk meningkatkan kemungkinan, sekurang-kurangnya satu sel dari mereka dapat bertahan hidup. Atau mereka menutupi diri mereka dengan sel darah, misalnya trombosit, yang akan berfungsi sebagai masker dari pertahanan imun.
Sel kanker yang bertahan hidup selama dalam perjalanan akan “homing” pada suatu jaringan yang baru. Pilihan tempat ini dikarenakan adanya suatu interaksi yang khusus antara molekul-molekul pada permukaan sel kanker dengan molekul-molekul pada pernukaan sel endothelial yang melapisi dinding pembuluh darah jaringan yang baru tadi.
Interaksi ini belum dapat dijelaskan dengan pasti, kemungkinan dikarenakan karbohidrat yang dihasilkan oleh sel kanker pada permukaannya, berikatan dengan karbohidrat reseptor pada sel endothel yang disebut “Selectin”. Pada keadaan normal ikatan ini digunakan oleh sel darah putih untuk mengidentifikasi jaringan tersebut terhadap adanya infeksi. Sel kanker dapat menggunakan interaksi ini dengan baik. Tiap sel kanker menghasilkan sejumlah karbohidrat yang berbeda pada permukaannya, yang akan berikatan dengan selectin yang berbeda pula. Karena ikatan dengan selectin yang berbeda maka tiap jenis sel kanker mengadakan homing pada tempat yang berbeda pula.
Sekali sel kanker kontak dengan permukaan dimana mereka dapat berikatan, mereka berkumpul sepanjang permukaan tadi, sebab dapat terdorong oleh aliran darah, karena ikatan antara karbohidrat selectin adalah lemah. Sel yang hidup akan berikatan, oleh karena adanya integrin, diantara sel. Kemudian sel kanker akan mengulang lagi proses saat mereka meninggalkan masa primer tadi. Sel kanker masuk ke jaringan baru dengan melewati pembuluh darah dan menghancurkan matrix jaringan ikat dengan protease. Sel kanker sekarang siap untuk proliferasi dan membentuk tumor baru pada jaringan ini.
Melawan Kanker Dan Penyebarannya
Para peneliti beranggapan bahwa kanker dapat dikalahkan. Sekarang ini sedang diusahakan alat atau cara untuk melawan kanker tanpa mengganggu sel-sel yang sehat, dan secara cepat memperbaiki terapi yang sudah ada.
Saat ini, jika telah didiagnosa kanker, tumor diangkat dengan pembedahan. Tapi tetap saja terdapat kemungkinan kalau-kalau sel-sel kanker tetap pada tempatnya, atau mungkin sudah bermetastase ke tempat lain. Sehingga penderita diberi radiasi, untuk mengeradikasi sel kanker, karena terjadi apoptosis. Radiasi dapat secara spesifik diberikan pada tempat dimana tumor primernya berada, untuk menghancurkan sel-sel kanker yang mungkin masih tersisa. Tapi bila sudah terjadi metastase ke tempat lain dan tidak bergejala maka akan luput dari terapi radiasi.
Untuk alasan ini, radiasi diberikan bersamaan dengan kemoterapi. Unsur kimia dalam kemoterapi dimaksudkan untuk mencegah divisi sel dan proliferasinya. Secara rasional, sel kanker lebih cepat mengadakan divisi dan menjadi lebih rapuh, bila terkena agen-agen kemoterapi. Meskipun demikian kemoterapi juga merusak sel-sel dengan turnover yang tinggi misal : kulit, rambut dan sel-sel darah. Kadang-kadang sel kanker resisten terhadap kemoterapi. Para peneliti sedang mengusahakan obat dan terapi yang hanya berefek pada sel kanker tanpa mengganggu sel-sel lain.
Dalam dekade terakhir ini beberapa terapi baru dapat meningkatkan sistem imune penderita. Pendekatan ini berdasarkan asumsi bahwa system imune pada penderita kanker tidak mampu untuk menghancurkan sel-sel kanker secara efektif. Diharapkan dapat merangsang peningkatan system imune penderita supaya mampu untuk membunuh sel-sel kanker.
Selama ini, pendekatan tersebut hasilnya mengecewakan. Pada tabung percobaan, penggabungan antara sel kanker dan sel imune sangat menjanjikan, sel-sel imune dapat membunuh sel kanker, tapi pada percobaan invivo keadaan tersebut tidak muncul, karena komplexitas sistem imun secara keseluruhan dari hewan percobaan, ikut berinterkasi. Menurut Patricia Griffini dan para peneliti lain menyatakan bahwa pada percobaan invivo, sel-sel kanker akan menarik sel-sel imun. Ketika mereka saling berhadapan, tidak ada yang terjadi. Sel-sel imun gagal untuk melancarkan serangan.
Kelihatanya sel-sel kanker mempunyai senjata rahasia berupa molekul-molekul messenger immunosuppressive, misalnya interleukin 10, transforming growth faktor ß dan prostaglandin E2. Sel-sel kanker ternyata juga menghasilkan α2 macroglobulin yang akan menghalangi cytokines imune-aktiviti dan cancer-sell destroying proteases. Singkatnya sel-sel kanker dapat memanipulasi lingkungannya untuk keuntungan mereka sendiri.
Sel-sel kanker mempunyai efek tertentu terhadap system imun yang seharusnya membunuh mereka tapi ternyata tidak. Menurut penelitian terakhir dari Jurg Tschopp dan teman-temannya di Universitas Lausanne Switzerland bahwa dalam keadaan-keadaan tertentu sel-sel kanker dapat membunuh sel-sel imun.
Mekanisme penghancuran sel kanker sama seperti yang dilakukan oleh sel-sel immune killer. Semua sel mempunyai molekul khusus pada permukaannya yang disebut “Fas”. Fas sebenarnya merupakan molekul reseptor terhadap molekul lain yang disebut “Fas-Ligand” (FasL), yang secara normal terpapar oleh sel-sel imune. Dalam kondisi yang normal, sel-sel imune akan mengikatkan “FasL-nya” pada “Fas” reseptor dari sel-sel asing. Ikatan ini akan memicu sel-sel asing mengalami apoptosis.
Labaratorium Tschopp menemukan bahwa sel-sel kanker juga mempunyai “FasL”, sedangkan sel-sel normal tidak. Saat sel-sel kanker berhadapan dengan sel-sel imune, mereka mengikatkan FasL-nya sehingga sel-sel imune mengalami apoptosis, sementara sel kanker tidak mengalami apa-apa.
Penelitian sekarang ini bertujuan untuk mengungkapkan apa yang sebenarnya terjadi pada ikatan antara sel kanker dan sel imun untuk mengembangkan terapi antikanker yang ada. Claudia Friesen dan teman-temannya pada Universitas Heidelberg Jerman menemukan bahwa obat anti kanker “Doxorubicin” menghambat Fas dan FasL dari sel-sel kanker. Kemudian obat ini akan memicu sel kanker untuk membunuh dirinya sendiri dengan apoptosis.
Obat-obat antikanker yang cukup menjanjikan untuk masa depan adalah golongan anti kanker yang dapat menghambat terjadinya angiogenesis pada tumor. Angiostatin dan Endostatin menyebabkan terhambatnya angiogenesis pada hewan-hewan percobaan. Jika diberikan pada tumor maka tumor tersebut berhenti bertumbuh dan dalam keadaan tertentu tumor tersebut mengecil dan mati. Obat-obat ini masih dalam penelitian, sama seperti pada penyembuhan luka dibutuhkan saat diinginkan. Yang diharapkan obat ini hanya berpengaruh pada suplai darah dari tumor dan tidak mempengaruhi jaringan normal lainnya.
Untuk melawan tumor primer yang bermetastase, 2 target utama telah dikembangkan. Target pertama adalah molekul adhesi yang berikatan dengan organ primernya dan kemudian berikatan dengan organ yang lain. Target ke 2 adalah difokuskan pada pemberian obat yang menghambat protease yang menyebabkan sel keluar dan masuk ke jaringan lain. Anti metastase yang diharapkan adalah mencegah sintesa dari molekul adhesi pada sel kanker. Tetapi penelitian ini masih jauh dari yang diharapkan.
Seperti sudah diketahui, sel terlepas dari jaringan utamanya karena gagal untuk membentuk molekul adhesi-misalnya E-cadherin-yang memungkinkan mereka berikatan dengan sel-sel sekitarnya. Teknik anti metastase berusaha untuk mensintesa molekul adhesi sehingga mencegah sel-sel kanker meninggalkan tempat primernya. Tapi percobaan ini masih jauh dari penerapan klinis. Yang menarik adalah interfensi obat yang menghambat protease. Penghambat MMPs yang dikembangkan oleh British Biotec di Annapolis, Maryland sedang dalam percobaan klinis. MMP inhibitor tidak larut dalam air, sehingga mengurangi fungsi mereka sebgai obat. Tapi obat baru dengan nama “Marimastat” larut dalam air. Pada hewan percobaan obat ini menghambat perkembangan tumor dan metastasenya serta meningkatkan umur harapan hidup hewan percobaan. Berdasarkan penelitian hewan yang mendapat obat ini terdapat peningkatan jumlah jaringan ikat disekitar tumor bila dibandingkan dengan hewan yang tidak mendapat obat tersebut, diperkirakan obat ini menghambat penghancuran jaringan ikat oleh MMPs. Obat ini lebih poten bila dikombinasikan dengan “Cisplatin”.
Obat-obat ini sudah dicoba pada penderita kanker stadium lanjut. Secara signifikan ditemukan peningkatan umur harapan hidup dengan sedikit sekali efek sampingnya (perasaan tidak nyaman, nyeri lokal dan telinga yang berdenging). Marimastat cukup menjanjikan untuk mengurangi insiden metastase pada penderita yang telah didiagnosa dengan kanker.
Anggota dari labaratorium Van Noorden menyelidiki inhibitor dari protease lainnya yang terlibat dalam metastasis. Water-soluble inhibitor dari ß-cathepsin, mempunyai efek yang sangat kecil. Obat hanya menghalangi ß-cathepsin pada membran sel dan bukan pada internal lysosome yang mengandung protease. Penghambatan pada extracelluler dan tidak pada intracelluler cukup menjanjikan, karena hanya memblok ß-cathepsin yang patologis dan bukan ß-cathepsin yang fisiologis di dalam sel. Kami memberikan obat tersebut secara oral pada tikus percobaan dengan kanker yang bermetastase dan ditemukan bahwa tumornya berkurang 1/3 dan ukuran tumor berkurang 2/3. Penelitian ini memperkuat pendapat bahwa ß-cathepsin berpengaruh terhadap metastase kanker ke hati.
Para peneliti beranggapan bahwa kanker dapat dikalahkan. Sekarang ini sedang diusahakan alat atau cara untuk melawan kanker tanpa mengganggu sel-sel yang sehat, dan secara cepat memperbaiki terapi yang sudah ada.
Saat ini, jika telah didiagnosa kanker, tumor diangkat dengan pembedahan. Tapi tetap saja terdapat kemungkinan kalau-kalau sel-sel kanker tetap pada tempatnya, atau mungkin sudah bermetastase ke tempat lain. Sehingga penderita diberi radiasi, untuk mengeradikasi sel kanker, karena terjadi apoptosis. Radiasi dapat secara spesifik diberikan pada tempat dimana tumor primernya berada, untuk menghancurkan sel-sel kanker yang mungkin masih tersisa. Tapi bila sudah terjadi metastase ke tempat lain dan tidak bergejala maka akan luput dari terapi radiasi.
Untuk alasan ini, radiasi diberikan bersamaan dengan kemoterapi. Unsur kimia dalam kemoterapi dimaksudkan untuk mencegah divisi sel dan proliferasinya. Secara rasional, sel kanker lebih cepat mengadakan divisi dan menjadi lebih rapuh, bila terkena agen-agen kemoterapi. Meskipun demikian kemoterapi juga merusak sel-sel dengan turnover yang tinggi misal : kulit, rambut dan sel-sel darah. Kadang-kadang sel kanker resisten terhadap kemoterapi. Para peneliti sedang mengusahakan obat dan terapi yang hanya berefek pada sel kanker tanpa mengganggu sel-sel lain.
Dalam dekade terakhir ini beberapa terapi baru dapat meningkatkan sistem imune penderita. Pendekatan ini berdasarkan asumsi bahwa system imune pada penderita kanker tidak mampu untuk menghancurkan sel-sel kanker secara efektif. Diharapkan dapat merangsang peningkatan system imune penderita supaya mampu untuk membunuh sel-sel kanker.
Selama ini, pendekatan tersebut hasilnya mengecewakan. Pada tabung percobaan, penggabungan antara sel kanker dan sel imune sangat menjanjikan, sel-sel imune dapat membunuh sel kanker, tapi pada percobaan invivo keadaan tersebut tidak muncul, karena komplexitas sistem imun secara keseluruhan dari hewan percobaan, ikut berinterkasi. Menurut Patricia Griffini dan para peneliti lain menyatakan bahwa pada percobaan invivo, sel-sel kanker akan menarik sel-sel imun. Ketika mereka saling berhadapan, tidak ada yang terjadi. Sel-sel imun gagal untuk melancarkan serangan.
Kelihatanya sel-sel kanker mempunyai senjata rahasia berupa molekul-molekul messenger immunosuppressive, misalnya interleukin 10, transforming growth faktor ß dan prostaglandin E2. Sel-sel kanker ternyata juga menghasilkan α2 macroglobulin yang akan menghalangi cytokines imune-aktiviti dan cancer-sell destroying proteases. Singkatnya sel-sel kanker dapat memanipulasi lingkungannya untuk keuntungan mereka sendiri.
Sel-sel kanker mempunyai efek tertentu terhadap system imun yang seharusnya membunuh mereka tapi ternyata tidak. Menurut penelitian terakhir dari Jurg Tschopp dan teman-temannya di Universitas Lausanne Switzerland bahwa dalam keadaan-keadaan tertentu sel-sel kanker dapat membunuh sel-sel imun.
Mekanisme penghancuran sel kanker sama seperti yang dilakukan oleh sel-sel immune killer. Semua sel mempunyai molekul khusus pada permukaannya yang disebut “Fas”. Fas sebenarnya merupakan molekul reseptor terhadap molekul lain yang disebut “Fas-Ligand” (FasL), yang secara normal terpapar oleh sel-sel imune. Dalam kondisi yang normal, sel-sel imune akan mengikatkan “FasL-nya” pada “Fas” reseptor dari sel-sel asing. Ikatan ini akan memicu sel-sel asing mengalami apoptosis.
Labaratorium Tschopp menemukan bahwa sel-sel kanker juga mempunyai “FasL”, sedangkan sel-sel normal tidak. Saat sel-sel kanker berhadapan dengan sel-sel imune, mereka mengikatkan FasL-nya sehingga sel-sel imune mengalami apoptosis, sementara sel kanker tidak mengalami apa-apa.
Penelitian sekarang ini bertujuan untuk mengungkapkan apa yang sebenarnya terjadi pada ikatan antara sel kanker dan sel imun untuk mengembangkan terapi antikanker yang ada. Claudia Friesen dan teman-temannya pada Universitas Heidelberg Jerman menemukan bahwa obat anti kanker “Doxorubicin” menghambat Fas dan FasL dari sel-sel kanker. Kemudian obat ini akan memicu sel kanker untuk membunuh dirinya sendiri dengan apoptosis.
Obat-obat antikanker yang cukup menjanjikan untuk masa depan adalah golongan anti kanker yang dapat menghambat terjadinya angiogenesis pada tumor. Angiostatin dan Endostatin menyebabkan terhambatnya angiogenesis pada hewan-hewan percobaan. Jika diberikan pada tumor maka tumor tersebut berhenti bertumbuh dan dalam keadaan tertentu tumor tersebut mengecil dan mati. Obat-obat ini masih dalam penelitian, sama seperti pada penyembuhan luka dibutuhkan saat diinginkan. Yang diharapkan obat ini hanya berpengaruh pada suplai darah dari tumor dan tidak mempengaruhi jaringan normal lainnya.
Untuk melawan tumor primer yang bermetastase, 2 target utama telah dikembangkan. Target pertama adalah molekul adhesi yang berikatan dengan organ primernya dan kemudian berikatan dengan organ yang lain. Target ke 2 adalah difokuskan pada pemberian obat yang menghambat protease yang menyebabkan sel keluar dan masuk ke jaringan lain. Anti metastase yang diharapkan adalah mencegah sintesa dari molekul adhesi pada sel kanker. Tetapi penelitian ini masih jauh dari yang diharapkan.
Seperti sudah diketahui, sel terlepas dari jaringan utamanya karena gagal untuk membentuk molekul adhesi-misalnya E-cadherin-yang memungkinkan mereka berikatan dengan sel-sel sekitarnya. Teknik anti metastase berusaha untuk mensintesa molekul adhesi sehingga mencegah sel-sel kanker meninggalkan tempat primernya. Tapi percobaan ini masih jauh dari penerapan klinis. Yang menarik adalah interfensi obat yang menghambat protease. Penghambat MMPs yang dikembangkan oleh British Biotec di Annapolis, Maryland sedang dalam percobaan klinis. MMP inhibitor tidak larut dalam air, sehingga mengurangi fungsi mereka sebgai obat. Tapi obat baru dengan nama “Marimastat” larut dalam air. Pada hewan percobaan obat ini menghambat perkembangan tumor dan metastasenya serta meningkatkan umur harapan hidup hewan percobaan. Berdasarkan penelitian hewan yang mendapat obat ini terdapat peningkatan jumlah jaringan ikat disekitar tumor bila dibandingkan dengan hewan yang tidak mendapat obat tersebut, diperkirakan obat ini menghambat penghancuran jaringan ikat oleh MMPs. Obat ini lebih poten bila dikombinasikan dengan “Cisplatin”.
Obat-obat ini sudah dicoba pada penderita kanker stadium lanjut. Secara signifikan ditemukan peningkatan umur harapan hidup dengan sedikit sekali efek sampingnya (perasaan tidak nyaman, nyeri lokal dan telinga yang berdenging). Marimastat cukup menjanjikan untuk mengurangi insiden metastase pada penderita yang telah didiagnosa dengan kanker.
Anggota dari labaratorium Van Noorden menyelidiki inhibitor dari protease lainnya yang terlibat dalam metastasis. Water-soluble inhibitor dari ß-cathepsin, mempunyai efek yang sangat kecil. Obat hanya menghalangi ß-cathepsin pada membran sel dan bukan pada internal lysosome yang mengandung protease. Penghambatan pada extracelluler dan tidak pada intracelluler cukup menjanjikan, karena hanya memblok ß-cathepsin yang patologis dan bukan ß-cathepsin yang fisiologis di dalam sel. Kami memberikan obat tersebut secara oral pada tikus percobaan dengan kanker yang bermetastase dan ditemukan bahwa tumornya berkurang 1/3 dan ukuran tumor berkurang 2/3. Penelitian ini memperkuat pendapat bahwa ß-cathepsin berpengaruh terhadap metastase kanker ke hati.
KESIMPULAN
● Proses metastase merupakan sebuah proses yang kompleks.
● Kapan proses ini bermula masih tetap tidak diketahui.
● Obat-obatan yang menghambat proses ini masih dalam penelitian.
● Perlu adanya penelitian lebih lanjut mengenai substrat yang dihasilkan oleh sel kanker.
● Proses metastase merupakan sebuah proses yang kompleks.
● Kapan proses ini bermula masih tetap tidak diketahui.
● Obat-obatan yang menghambat proses ini masih dalam penelitian.
● Perlu adanya penelitian lebih lanjut mengenai substrat yang dihasilkan oleh sel kanker.
DAFTAR PUSTAKA
1. Robbins, Pathologic Basis of Diseasa 5th Edition “Mechanisms of Invasion and Metastasis”, W.B.Saunders Company A Division of Harcourt Brace and Company, Philadelphia, pennsilvania, USA 1994, pg 276-280.
2. Robbins, Pathologic Basis of Diseasa 4th Edition “Mechanisms of Invasion and Metastasis”, W.B.Saunders Company A Division of Harcourt Brace and Company, Philadelphia, pennsilvania, USA 1994, pg 255-262.
3. Hiroshi Kobayasi,Cancer in Asia and Pacific volume 1,“The Multisteps Phenomenon Of Cancer Metastasis”, Yayasan kanker Indonesia, Jakarta, 1988, pg. 321-329.
4. Cornelis J.F.Van Noorden, Linda C. Meade-Tollin and Fred T. Bosman, Metastasis, The spread of censer cells to distant sites implies a complex series of cellular abnormalities caused, in part, by genetic aberations,C.J.VanNoorden@AMC.UVA..NL
5. Andrijono dr. SPOG (k),Sinopsis Kanker Ginekologi,Divisi Onkologi, Departemen Obstetri dan Ginekologi, FK UI, RSPN dr. Cipto Mangunkusumo,Jakarta, Januari 2004, hal.1-20.
1. Robbins, Pathologic Basis of Diseasa 5th Edition “Mechanisms of Invasion and Metastasis”, W.B.Saunders Company A Division of Harcourt Brace and Company, Philadelphia, pennsilvania, USA 1994, pg 276-280.
2. Robbins, Pathologic Basis of Diseasa 4th Edition “Mechanisms of Invasion and Metastasis”, W.B.Saunders Company A Division of Harcourt Brace and Company, Philadelphia, pennsilvania, USA 1994, pg 255-262.
3. Hiroshi Kobayasi,Cancer in Asia and Pacific volume 1,“The Multisteps Phenomenon Of Cancer Metastasis”, Yayasan kanker Indonesia, Jakarta, 1988, pg. 321-329.
4. Cornelis J.F.Van Noorden, Linda C. Meade-Tollin and Fred T. Bosman, Metastasis, The spread of censer cells to distant sites implies a complex series of cellular abnormalities caused, in part, by genetic aberations,C.J.VanNoorden@AMC.UVA..NL
5. Andrijono dr. SPOG (k),Sinopsis Kanker Ginekologi,Divisi Onkologi, Departemen Obstetri dan Ginekologi, FK UI, RSPN dr. Cipto Mangunkusumo,Jakarta, Januari 2004, hal.1-20.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar